Das Ende der Blutkultur – Pro und Kontra

Gut, ja, es ist 16:30 Uhr auf meiner Uhr – zumindest dann heiße ich Sie schon einmal alle ganz herzlich willkommen zur SepsisAkademie im Juli dieses Jahres. Mein Name ist Gesine Scherwietes. Ich bin wissenschaftliche Mitarbeiterin im SepsisDialog und freue mich, Sie heute zu dem Thema einzuladen – ganz kreativ gesagt: ‚Das Ende der Blutkultur – Pro und Contra‘.

Wir haben heute Herrn PD Dr. Matthias Gründling hier, den Sie vielleicht schon aus den vorherigen SepsisAkademien und dem SepsisDialog kennen. Er ist Leiter des SepsisDialogs, Experte für QM in der Sepsis-Versorgung und Oberarzt auf der Intensivstation hier an der Universitätsmedizin Greifswald. Er wird die Gegenseite – also die Pro-Blutkultur-Seite – darlegen und erläutern, warum Blutkulturen unverzichtbar sind, sowie auf die S3-Leitlinie zur Sepsis eingehen. 

Als Gegenpart haben wir Prof. Dr. Thorsten Brenner, der uns die andere Seite darlegen wird. Herr Brenner ist seit 2020 Direktor der Klinik für Anästhesiologie an der Universitätsklinik Essen. Davor war er Leitender Oberarzt in Heidelberg. Er zeigt großes ehrenamtliches Engagement in Arbeitskreisen der DGAI und DIVI, ist stellvertretender Sprecher der Studiengruppe SEPNET und ein Pionier in der Erforschung digitaler Präzisionsdiagnostik. Er wird uns in moderne molekularbiologische Verfahren, wie zum Beispiel Next Generation Sequencing, einführen und auch auf die aktuellen Studien eingehen. Ich freue mich auf zwei sehr spannende Vorträge und bin gespannt, welche Diskussionen sich danach ergeben.

Das Ende der Blutkultur – pro. Ich habe mir erlaubt, ein kleines Wort vor das Ende zu setzen: das nahende Ende. Ich glaube, wir sind in einer Ära, wo die Blutkultur noch ein, wie soll man sagen, letztes Lebenszeichen von sich gibt, bevor sie dann irgendwann endgültig beerdigt werden wird. Ich würde es ein bisschen provokanter, bewusst formulieren. Es sollte ja auch, wie gesagt, eine wirklich ordentliche Pro-und-Contra-Session sein, und ich würde hier relativ klar den Pro-Part vertreten: Die Blutkultur ist eine Diagnostik, an der wir aktuell noch nicht vorbeikommen, aber es wird bald so weit sein, dass die Blutkultur der Geschichte angehört. Davon versuche ich Sie jetzt ein bisschen zu überzeugen und werde Sie auf eine gewisse Reise mitnehmen, die wir die letzten zehn Jahre gemacht haben, um neue, moderne Technologien zu entwickeln, die die Blutkultur sehr wahrscheinlich irgendwann ablösen werden.
Worum geht es mir? Gerade eben ist es schon in den Vorworten angeklungen: Wir haben mit der modernen Sequenzierdiagnostik ein Tool an der Hand, das in der Lage sein wird, die Blutkultur sowohl in Bezug auf die diagnostische Performance abzulösen, als auch dem Kliniker darauf basierend wirklich wichtige Informationen zu geben, wie man die anti-infektive Therapiesteuerung vornehmen soll. Bevor wir da wieder in die Details einsteigen, zunächst einmal eine kleine Einführung für Sie alle: Was bedeutet Next Generation Sequencing, wie funktioniert das Ganze? Das Ganze kann man relativ gut mit einer Art forensischen Diagnostik vergleichen. Wir alle kennen, glaube ich, was die Forensik bedeutet. Wir erwischen den Täter in der Regel nicht am Ort des Geschehens, also nicht am Tatort, sondern wir versuchen mittels indirekter Spuren, den Täter letzten Endes zu überführen und nachzuweisen. Das ist genau die Art und Weise, wie sich die klassische kulturbasierte Diagnostik von der sequenzierbasierten Diagnostik unterscheidet. Bei der Kultur versuchen wir den Erreger – also den Täter – am Ort des Geschehens nachzuweisen, während die Sequenzierung sich mit Spuren zufriedengibt. Und die Spuren, wenn wir jetzt von der Infektion sprechen, sind klassische, zirkulierende, zellfreie DNA-Spuren, die der Erreger am Ort des Geschehens hinterlässt, auch wenn er selber schon gar nicht mehr da ist. Und das ist das, womit die Sequenzierung im Wesentlichen arbeitet.
Wie funktioniert das jetzt im reellen Patientenkontext? Das ist eigentlich relativ einfach. Man braucht nicht mehr als eine Blutprobe. Man wird diese Blutprobe dann runterverarbeiten auf eine Plasmaprobe, und innerhalb dieser Plasmaprobe findet dann die Sequenzierung statt. Wir haben das Ganze, wie gesagt, mit Plasma erst einmal entwickelt und sind jetzt gerade dabei, natürlich auch in weitere Sekrete reinzugehen: Trachealsekret, Liquor, Urin. Aber die Entwicklung der letzten zehn Jahre war erst einmal ganz klar fokussiert auf das Plasma, ein primär steriles Kompartiment, was man natürlich sehr gut mit der Blutkultur vergleichen kann und damit auch die Performance-Charakteristika der beiden diagnostischen Verfahren wunderbar herausarbeiten kann.
Das Problem, das wir natürlich haben, wenn wir unser menschliches Blut sequenzieren – vor allem durch Plasmabestandteile –, ist, dass wir da ganz viel DNA-Material herumschwimmen haben. Ungefähr 99 Prozent des gesamten DNA-Materials sind unser eigenes, humanes DNA-Material, was uns ja für die Erregerdiagnostik erst einmal gar nicht interessiert, sodass wir diese sogenannten humanen Reads, die hier unten abgebildet sind, einfach komplett herauslösen müssen aus dem diagnostischen Ansatz und uns auf die nicht-humanen Reads konzentrieren, die dann in aller Regel von pathogenen Stämmen stammen und die wir für die weitere Diagnostik nutzen.
Wichtig ist dann natürlich, wenn man diese Reads identifiziert hat, sie mit entsprechenden Genom-Datenbanken abzugleichen und herauszufinden: Welcher Erreger ist denn nun in welcher Menge in meiner Blutstrombahn vorhanden gewesen und hat entsprechende Spuren hinterlassen? Wenn man die Information hat, welcher Erreger und welche Menge, versuchen wir das in eine Art Score zu übertragen, den sogenannten Sepsis Identifying Quantifier Score (SIQ-Score), wo wir dann pro Erreger einen gewissen Score-Wert anlegen können. Wir wissen auch aufgrund von Vergleichen mit gesunden Kontrollen und operativen Patienten, die zwar temporär mal eine Bakteriämie hatten, ohne septisch zu sein, was kritische Werte für jeden Erreger individuell sind. So können wir für jeden Erreger ganz spezifisch sagen, wie mutmaßlich relevant dieser Erreger für den individuellen septischen Patienten letzten Endes ist. Und da nutze ich immer ganz gern als Paradebeispiel den Staphylococcus aureus, den wir zum einen extrem sicher nachweisen können.

Dieser Erreger ist insofern noch sehr elegant, weil er natürlich ein genomisch vermitteltes Resistenzmuster aufweist, was für uns unmittelbare therapeutische Konsequenz bedeutet: nämlich, ist es ein MRSA oder ist es ein MSSA? Hier können wir natürlich auch über die Sequenzierung die entsprechende Resistenzlage des Erregers zu 100 Prozent nachvollziehen. Ich will natürlich nicht verheimlichen, dass wir zum aktuellen Zeitpunkt – deswegen habe ich auch im Eingangs-Slide davon gesprochen, das nahende Ende der Blutkultur – noch ein bisschen Entwicklungsarbeit zu leisten haben. Gerade in Bezug auf die Resistenztestung hat die Diagnostik momentan noch relevante Schwächen. Da müssen wir noch ein bisschen nachlegen, um neben der doch sehr zuverlässigen Vorhersage des zugrunde liegenden Erregers auch dessen Resistenzmuster adäquat abbilden zu können. Das ist noch nicht perfekt. Deswegen können wir die Blutkultur noch nicht ganz ad acta legen, aber viel fehlt ehrlicherweise nicht mehr.

Was haben wir die letzten Jahre gemacht, um das Ganze von der primären Proof-of-Concept-Phase bis an die Bettkante zu einem zugelassenen Produkt zu entwickeln? Wir haben im Jahr 2014 damit angefangen, damals in wissenschaftlicher Kooperation mit dem Fraunhofer-Institut in Stuttgart, das Proof of Concept an acht exemplarischen septischen Patienten an einem alten Standort in Heidelberg zu etablieren, was wir dann 2016 publizieren konnten. Da haben wir schon gesehen: Es funktioniert bei diesen acht Patienten eigentlich ganz gut, den kulturell nachgewiesenen Erreger auch mittels der Sequenzierung zu bestätigen. Das war für uns der Grund, das Ganze strukturiert aufzuarbeiten. Deswegen sind wir im nächsten Schritt in ein wiederum monozentrisches, beobachtendes Design am Standort Heidelberg gegangen und haben einfach mal 50 Patienten genommen, die wir vergleichend ausgewertet haben mit der NGS-basierten Diagnostik im Vergleich zur klassischen Kultur, und haben diese Ergebnisse dann einem achtköpfigen Expertenpanel vorgelegt, das diese Befunde bewerten sollte.
Die Frage war: Können die Sequenzierbefunde die Kultur letzten Endes widerspiegeln, werden diese Befunde bestätigt? Und welchen Mehrwert haben wir potenziell auf Basis der NGS-Diagnostik im Vergleich zur klassischen Kultur? Da muss man sagen, waren die Ergebnisse schon relativ vielversprechend. Wenn Sie sich das mal angucken: Die Blutkultur war zum Zeitpunkt des Sepsisbeginns nur in 33 Prozent der Fälle positiv. Wenn Sie so einen diagnostischen Test heutzutage zulassen wollten – bestes Beispiel: Schwangerschaftstest –, und der wäre nur in 33 Prozent der Fälle positiv, würden Sie so ein Produkt heutzutage nie mehr zugelassen bekommen. Und das ist unser Goldstandard! Wenn wir uns die NGS-Diagnostik angucken, sind wir da mit einer 72-prozentigen Positivität doch schon mal deutlich besser aufgestellt. Und diese Positivität bleibt auch über alle Entnahmezeitpunkte erhalten. Wir haben nämlich sechs verschiedene Zeitpunkte über einen vierwöchigen Zeitraum genommen, und da war letzten Endes die Blutkultur nur noch zu 11 Prozent positiv, während die NGS-Diagnostik diese knapp 70 Prozent im Wesentlichen gehalten hat.

Jetzt wird der findige Kliniker natürlich immer sagen: „Ja, Moment, Positivität alleine hilft mir ja noch nicht viel, wenn ich lauter Kontaminanten nachgewiesen bekomme.“ Deswegen war es uns so wichtig, dieses Expertenpanel zu befragen: Wie valide oder wie plausibel sind denn die entsprechenden Befunde im Kontext der gesamten Mikrobiologie? Das hat mich dann wirklich sehr positiv überrascht, dass die Rückmeldung kam: Wenn die NGS-Diagnostik positiv wird – was in über 70 Prozent der Fälle der Fall ist –, dann sind diese Befunde auch zu fast 100 Prozent, nämlich in 96 Prozent der Fälle, wirklich plausibel. Bei diesen 50 Patienten hätte man am Patientenbett in über der Hälfte der Fälle die Therapie ändern müssen. Das fand ich zum damaligen Zeitpunkt wirklich hoch eindrücklich, weshalb wir gesagt haben, dass es das wert ist, diese Diagnostik weiterzuentwickeln.

Das heißt, wir haben den Schritt gewagt, vom monozentrischen, nicht-interventionellen Design in ein multizentrisches Design überzugehen. Das war der Next-Genesis-Trial, wo wir mit über 20 deutschen Studienzentren über 500 Patienten rekrutiert haben, um die diagnostische Plausibilität und Performance noch einmal zu überprüfen – jetzt nicht mehr monozentrisch, sondern multizentrisch. Knapp 500 Patienten haben wir rekrutiert, 491, um genau zu sein. Wir haben an zwei verschiedenen Zeitpunkten Blutproben abgenommen, sowohl für die Standard-Mikrobiologie (Blutkultur) als auch parallel dazu die NGS-Diagnostik. Die Maßzahlen spiegeln relativ gut die Vorbefunde wider: Wir hatten eine dreifach höhere Detektionsrate der NGS-Diagnostik im Vergleich zur Blutkultur. Und die Plausibilität der NGS-Befunde war hier bei 98,6 Prozent. Fast 99 Prozent der positiven Befunde wurden von den insgesamt drei Experten als plausibel eingeschätzt. Das hätte in diesem Fall bei 33 Prozent der Patienten zu einer Therapieänderung geführt. Und augenscheinlich war es so, dass die Patienten, bei denen die Therapie als inadäquat eingestuft wurde, ein signifikant schlechteres Outcome hatten – ein indirekter Hinweis darauf, dass eine Anwendung dieser Diagnostik am Patientenbett zu einer mutmaßlichen Besserung des Outcomes führt.

Wir sind dann in die multizentrisch randomisiert-kontrollierte Interventionsstudie gegangen, das zweiarmige Design unter Einschluss von 410 Patienten an 26 Zentren. Die Outcome-Verbesserung war definiert als ein kombinierter Endpunkt, bestehend aus verschiedenen Parametern: Intensivliegezeit, Verbrauch von Antiinfektiva, Sterblichkeit und das Auftreten eines akuten Nierenversagens, kombiniert in einem speziellen Score, dem sogenannten Dorado-Score. Es war eine vom Innovationsfonds geförderte Studie mit 3,2 Millionen Euro.

Zu den Ergebnissen: 409 Patienten wurden eingeschlossen. Die Blutkultur zum Zeitpunkt des Onsets war hier nur in 14,5 Prozent der Fälle positiv – eine Zahl, die mich wirklich erschreckt hat. Die NGS-Diagnostik war mit 63 Prozent positiv, also gut vier- bis fünfmal so gut. Drei Tage später war die Blutkultur nur noch zu knapp 5 Prozent positiv, die NGS-Diagnostik noch zu 46 Prozent. Die Plausibilität der Befunde lag bei 80 bis 85 Prozent. Dann kam die große Enttäuschung: Wir sehen zwar einen numerisch geringeren Dorado-Score in der Interventionsgruppe um knapp 0,3 Punkte, aber dieser war nicht signifikant. Wir haben eine negative Studie fabriziert.

Gut ist, dass wir auch sekundäre Endpunkte betrachtet haben. Da kam das Lächeln zurück: Wir konnten signifikante Effekte bei sekundären Endpunkten nachweisen. Die Beatmungsdauer war um knapp drei Tage signifikant verkürzt, die Schockdauer um knapp zwei Tage. Weitere numerische Effekte (Nierenersatztherapie, Antiinfektiva-Verbrauch, Liegezeiten) zeigten ebenfalls Verbesserungen, auch wenn sie das Signifikanzniveau nicht erreichten. Zudem konnten wir bei der Lebensqualität drei Monate nach Sepsisbeginn eine signifikante Verbesserung aufzeigen.

Warum hat dieser DigiSEP-Trial den maximalen Benefit unterschätzt? Wir hatten mit 30 Prozent Umstellungsbedarf gerechnet, aber die tatsächliche Umstellungsquote lag nur bei 14,3 Prozent. In der Kontrollgruppe hätten laut Expertenpanel jedoch über 30 Prozent der Patienten eine Umstellung benötigt. Wir hatten ein echtes Umsetzungsproblem: Die Befunde wurden nicht gelesen, nicht gewürdigt oder man hat sich nicht getraut, die Empfehlungen umzusetzen. Wir haben leider den Fehler begangen, diese Befunde nicht verpflichtend nachzuberaten. Bei den Patienten, wo die Experten sagten, man müsse umstellen (versus optimal therapiert), sieht man nach 180 Tagen sogar einen signifikanten Überlebensunterschied. Über 60 Prozent der Fälle wären eine Deeskalation gewesen, über 20 Prozent eine Eskalation.

Zusammenfassend: Die NGS-Diagnostik leistet einen echten Mehrwert. Ganz ablösen können wir die Blutkultur noch nicht wegen des Resistenzproblems, aber da wird kräftig geforscht. Wenn Sie möchten, schauen Sie in die druckfrische Publikation in Intensive Care Medicine. Wir haben einen relevanten Schulungsaufwand, den wir bei Folgeprojekten (OptiSEP-Trial) adressieren müssen. Wir sind sehr dankbar, dass wir dafür erneut 7,5 Millionen Euro Innovationsfonds-Förderung erhalten haben. Wer weiß, wenn diese Studie rum ist, sagen wir dann vielleicht wirklich: Bye-bye, Blutkultur. Ich danke Ihnen für die Aufmerksamkeit und freue mich jetzt auf den Vortrag von Matthias.

Ja, ich freue mich auch. Ich versuche einmal, meinen Bildschirm freizugeben. Wir haben uns nicht abgesprochen, aber ich habe deinen letzten Teil, also den DigiSEP-Trial, diese Negativstudie, gar nicht erst erwähnt, weil sie mir so schön in die Karten spielt.

So, ich hoffe, das ist jetzt okay und zu sehen. Siehst du es, Thorsten? […] Ja, alles klar. Das ist ja mega spannend, und ich finde es auch großartig, dass daran geforscht wird – ja, das ist gar keine Frage. Ich finde es nur gruselig, dass wir damit jetzt schon die Community verwirren und dass sogar Krankenkassen das ihren Versicherten als Mehrwert anbieten, wo wir doch in allen Studien bisher gesehen haben, dass es überhaupt keinen Mehrwert hat. Das sind meine potenziellen Interessenkonflikte – oder die des Sepsis-Dialogs, besser gesagt. Sie sehen, da ist, glaube ich, nichts mit NGS dabei, aber einiges mit Blutkulturen. Insofern bin ich vermutlich doch ein bisschen gebiased, und wir waren auch an diesen NGS-Studien nicht beteiligt. Insofern bin ich wahrscheinlich bockig, weil wir nicht mitgemacht haben.

Ja, worum geht es? Und das kann man gar nicht oft genug betonen: Wir müssen schnell sein. Da habe ich bei der Diagnostik, die eben von Thorsten vorgestellt wurde, aktuell noch so meine Zweifel. Wir müssen das Ganze bei vielen Patienten anwenden, um letzten Endes einen Effekt zu sehen – und dann wird es eben vielleicht doch ein mega Kostending, das muss man abwarten. Immerhin sprechen wir in Deutschland von über 85.000 bis 90.000 Toten im Jahr.

Deswegen fange ich schon einmal damit an: Lassen Sie uns doch erst einmal gemeinsam das optimieren, was wir schon haben. Und dann können wir, wenn die Techniken ausgereift sind und es eine Studie gibt, die einen klaren Nutzen gezeigt hat, in ein paar Jahren ja gerne den Vorhang herunterlassen. Ich glaube aber, da ist noch einiges zu tun, und bis dahin lassen Sie uns lieber gemeinsam das richtig machen, was etabliert ist.

Ganz kurz zur zeitlichen Performance der Blutkulturen: Die ist skandalös schlecht. Das wissen wir alle, insbesondere dadurch, dass die mikrobiologischen Labore nicht rund um die Uhr geöffnet haben. Das ist ein Kostenproblem, natürlich auch ein Personalproblem. Es gibt Zeiten bis zu drei Tagen in der Diagnostik und mehr. Es gibt sogar Kliniken, die sagen: ‚Na ja, bei mir kommt das Ergebnis immer erst an, wenn ich meine Antibiotika schon wieder abgesetzt habe.‘ Das ist natürlich eine gruselige Realität.
Wenn wir das der NGS-Diagnostik gegenüberstellen – und da habe ich manchmal den Verdacht, dass das ein bisschen einseitig gemacht wird, darüber können wir noch diskutieren –, dann ist natürlich alles besser als die Blutkultur-Diagnostik. Dieses Beispiel hier ist eine süddeutsche Universitätsklinik, also nicht eure. Da sieht man: Richtig blöd ist es, wenn man als Patient am Wochenende nach dem Mittag in die Notaufnahme kommt. Dann passiert in dieser Einrichtung mit den Blutkulturen nämlich gar nichts, weil sie nicht einmal vor Ort einen Brutschrank haben, der beschickt wird. Das wird dann erst am nächsten Morgen gemacht. Und am Ende kommen wir eben auf diese gruseligen drei Tage. Schon das wäre verbesserbar: Wenn man eine Rund-um-die-Uhr-Diagnostik garantieren würde oder wenigstens zwei Schichten, dann wäre diese Blutkultur schon nach einer Stunde im Brutschrank. Wenn das ein relevanter Keim ist, ist sie meist innerhalb von zehn Stunden positiv. Wenn man dann sofort eine molekulare Diagnostik anschließt, hat man nach einem reichlichen halben Tag praktisch das Ergebnis der Erreger mit Resistogramm oder Resistenzgen. Das ist aus meiner Sicht der große klinische Vorteil, den wir brauchen.

Thorsten hat das ja auch gesagt: Das fehlende Resistogramm ist ein Problem. Bei Staphylococcus aureus gibt es zwar viel billigere Methoden, mit denen man die Resistenzgene finden kann, aber das ist eben noch nicht flächendeckend gegeben.

Kurzer Break hier: Nach neun Stunden ist hier die PCR-Diagnostik angeführt. Für die gibt es Daten – genau solche, wie ihr sie gefunden habt –, dass es zu keiner Verbesserung des Outcomes führt, wenn man die Ergebnisse nicht direkt dem Kliniker rückkoppelt, der das dann bespricht, und wenn keine Beratung durch den Infektiologen stattfindet. Da komme ich gleich noch drauf zu sprechen, den Endpunkt fand ich spektakulär. Das funktioniert nur, wenn eine Beratung stattfindet.

Wir haben auch einmal versucht, NGS hier in der klinischen Routine einzuordnen. Wir sind in einer geografischen Lage im Nordosten: Wir haben nach Norden die Ostsee, nach Osten Polen und nur nach Westen und Süden Land. Insofern ist der Transport der Proben – die man ja am besten mit der Deutschen Bahn verschickt – problematisch. Wenn der Zug dann ausfällt, was bei uns häufig vorkommt, haben wir ein Problem. Lange Rede, kurzer Sinn: Wir hatten schon Probleme, die Proben überhaupt ins Labor zu schicken. Zu dem Zeitpunkt, als wir das getestet haben, war auch die Annahme nur beschränkt möglich. Das mag jetzt verbessert sein, aber wir haben Ergebnisse erst gesehen, als wir eigentlich schon wussten, was mit dem Patienten los ist. Das ist logistisch eine große Herausforderung. Ich bezweifle: Wenn wir es nicht einmal schaffen, Blutkulturen verlässlich zu transportieren, wird das mit der NGS-Diagnostik bestimmt auch nicht besser.

Ich weiß natürlich, dass in High-End-Einrichtungen die Sequenzierung vor Ort gemacht werden kann, sodass man nur noch die Daten verschickt und die Software über Nacht rechnen lässt. Das ist eine prinzipiell super Sache, aber das waren die Realitäten, die wir vor zwei Jahren erlebt haben: Wir haben 24 bis 72 Stunden gebraucht, manchmal mehr. Damit sind wir wieder in dem Bereich, den wir für die Blutkulturen längst optimiert haben. Bei uns ist die Blutkultur-Diagnostik mittlerweile durch Organisationsprozesse so verbessert, dass wir auch ohne 24/7-Dienst innerhalb von 24 Stunden ein Endergebnis mit Resistogramm haben.

Ich habe natürlich auch nach Studien gesucht, auch in der Hoffnung, etwas Neueres zu finden. Wie gesagt, ganz bewusst die aktuelle Studie ausgelassen. Das sind hier Daten aus Frankreich. Da hat man – wie Sie sehen – noch ein paar mehr Dinge angeschaut, außer nur Blutproben. In dieser Studie hat man das so gemacht, und man hat hier auch einen gewissen Anteil von möglichen Kontaminanten. Man hat in 13,6 Prozent ursächliche Erreger gefunden, wo dann eine Veränderung möglich war. Aber hier war das Problem, dass Transport und Aufbereitung so komplex und verzögert waren, dass sie eine Turnaround-Zeit von 14 Tagen hatten – völlig undiskutabel. Das liegt nicht an der Methode, sondern am schlechten Studiendesign.

Ich will noch einmal kurz auf den Next-Genesis-Trial eingehen: Wie gesagt, prospektiv, beobachtend, nicht-interventionell, multizentrisch, eine sehr gut organisierte Studie mit vielen Teilnehmenden, wo der Erreger aus der Blutkultur mit NGS verglichen wurde und drei Experten das noch einmal beurteilt haben: ‚Hätte man was ändern können?‘. Wie Thorsten schon gezeigt hat: Blutkultur zum Zeitpunkt der Sepsisdiagnose und nach 72 Stunden, dazu parallel die NGS-Diagnostik. Bei euch war es so, dass die Proben gelagert und dann zentral verschickt wurden. Den Experten lagen – so wie ich es aus der Publikation gelesen habe – diese Daten vor: NGS-Ergebnisse, Ergebnisse der Mikrobiologie und klinische Verlaufswerte. Hier schon die erste Frage: War das geblindet? Ich spekuliere: Hätten die Experten auch bei nur vorliegenden Blutkulturergebnissen in ähnlich hohem Rahmen Therapieänderungen empfohlen? Da kannst du vielleicht noch etwas zum Design sagen.

Das war die Verteilung – nosokomiale Sepsis, septischer Schock –, also durchaus etwas, was unserem reellen Leben in der täglichen Praxis entspricht. Die Positivitätsrate bei den Blutkulturen finde ich mit 28,4 Prozent echt krass niedrig für Sepsis und septischen Schock. Da wäre die Frage: Habt ihr geschaut, ob diese Blutkulturen teilweise unter antiinfektiver Therapie abgenommen wurden? Das entspricht ungefähr der Rate, die wir in unseren Daten haben, wenn wir Blutkulturen nach Beginn der Therapie abnehmen. Wenn man das nicht auseinanderhält, vergleicht man ein bisschen Äpfel mit Birnen.
Diese Grafik hast du vermutlich absichtlich nicht gezeigt, weil die Qualität so schlecht ist. Aber man sieht, dass bei den Blutkulturen der Keim Nummer 2 Staphylococcus epidermidis ist. Da frage ich mich: Was ist denn hier passiert? In allen Statistiken findet man Staphylococcus aureus und E. coli als die beiden häufigsten Keime. Staphylococcus epidermidis ist ein Erreger, der auf der Haut vorkommt, ein klassischer Keim für eine Kontamination, für eine Verunreinigung. Also, verdammt, was habt ihr da gemacht? Was für Keime habt ihr da untersucht? Und noch mehr hat mich überrascht, dass diese hohe Präsenz der Staph. epis beim NGS nicht mehr zu finden ist. Wurden die rausgerechnet? Weil natürlich jeder weiß, dass Staph. epis in der Konzentration eine Kontamination ist? Hat das clevere System der NGS-KI das rausgerechnet? Was war da los?

Ein paar Fragen habe ich ja schon in der Aufregung gestellt: Diese niedrige Positivitätsrate ist einfach schlecht. Dann der Anteil dieser Staph.-epi-Geschichte: Was ist da los? Hat man geschaut, war das wirklich in allen Flaschen oder nur in einer? Wie habt ihr Kontamination definiert und warum habt ihr die nicht rausgerechnet? Und dann würde mich interessieren, welche Erreger das waren, bei denen die Experten gesagt haben: ‚Hier hätten wir was geändert.‘ Du hast das für die letzte Studie gezeigt (Eskalation, Deeskalation). Mich würde die Eskalation interessieren – ich bezweifle, dass man das mit NGS machen kann, weil Eskalation voraussetzt, dass man ein Resistogramm hat. Ein ESBL könnt ihr ja nicht finden, also kann ich da auch nichts eskalieren. Sind es vielleicht ein paar Enterokokken, die man in der kalkulierten Therapie oft aus guten Gründen nicht einschließt? Und die gleiche Frage für die Deeskalation: Wie oft wäre das wirklich gewesen? Das ist ohnehin ein Problem, das hat die Folgestudie auch gezeigt: Die Deeskalation ist eine klinische Entscheidung, die nicht allein anhand von mikrobiologischen Ergebnissen getroffen wird. Auch bei der Blutkultur ist es so, dass man ein Ergebnis hat und sagt: ‚Irgendwie traue ich mich noch nicht zu deeskalieren, der Patient ist noch so schlecht.‘ Dafür ist der Infektiologe wichtig, der da Unterstützung gibt.

Ich bin fast am Ende. Sie sehen das Strohfeuer da rechts – mag man ja gar nicht zeigen bei der aktuellen Waldbrandgefahr –, aber aktuell ist das für mich ein Strohfeuer. Präanalytik, die besonderen Situationen im Nordosten… ich glaube, es gibt andere Regionen, wo es genauso schwierig ist. Keine Resistogramme außer bei Staph. aureus – na ja, das kriege ich auch anders schnell heraus. Eine Gefahr sehe ich darin, dass wir noch breiter therapieren. Du hast zwar gesagt, na ja, Meropenem, Vancomycin – Vancomycin finde ich sowieso eine schlechte Idee, aber egal – und noch ein Pilzmittel… das wird ja nicht das Resultat sein. Die Gefahr ist da, dass wir übertherapieren. Wenn man sich die neuen nationalen und internationalen Leitlinien anschaut, ist das der Grund, warum diese ‚eine Stunde‘-Regel nicht mehr auf dem Zettel steht, sondern man nochmal überlegen soll. Und dann natürlich die Kosten: Auch wenn ihr die Beatmungsdauer rausgerechnet habt, ist das nicht der Weisheit letzter Schluss.
Interventionsstudie negativ, die falschen Versprechungen… Krankenkassen werben dafür. Ich glaube, die Techniker war die Erste, die damit geworben hat, dass ihre Versicherten einen großen Benefit haben, weil die Erreger so schnell gefunden werden. Das ist natürlich – ich will das Wort nicht in den Mund nehmen – da veralbert man schwerkranke Patienten.

Deshalb zurück zum Ausgangsbild. Das wäre etwas, was du euren Zentren mal zeigen könntest, dieses Bild (wie man Kontaminationen vermeidet). Da gibt es schöne Daten dazu, wie man das schulen muss, um deutlich unter drei Prozent zu kommen. Das wäre wichtig. Dann natürlich der Zeitpunkt: In der nächsten Studie muss klar sein, ob Antibiotika schon vorher liefen – wenn ja, wie lange und welche. Das ist dramatisch für die Positivitätsrate. Lassen Sie uns gemeinsam erst einmal solche einfachen Sachen lösen. Lassen Sie Herrn Brenner und die Zentren die Studie machen, und wenn dann dieses Mal etwas herausgekommen ist, dann nehmen wir die Kohle in die Hand, lassen die Züge durch Deutschland fahren und bekommen etwas heraus. Bis dahin lassen Sie uns bitte das verbessern, was wir haben, was gut funktioniert und wo mega viel bekannt ist.

Als allerletzter Hinweis, warum wir in der Klinik das Resistogramm brauchen: Ich weiß, da gibt es wissenschaftlich sehr gute Arbeiten – ich habe selbst eine Doktorarbeit aus Stuttgart begleitet, wo ein Gerät miniaturisiert wird, um Resistenzen zu finden. Das ist genau der richtige Weg. Aber aktuell geht es eben nicht. Wir brauchen diese Resistogramme, um eine schnelle, adäquate Therapie zu machen und um Lücken in unserer kalkulierten Therapie zu schließen. Das ist besonders relevant, weil wir zunehmend multiresistente Erreger haben und die Tarragona-Strategie nicht immer funktioniert. Wir haben Ausfälle und Überraschungen – da brauchen wir das Resistogramm.

Und was mindestens genauso wichtig ist: Wir brauchen eine Deeskalation, und das ist eigentlich nur mit einem Resistogramm möglich. Ohne Resistogramm gehe ich nach der Klinik – und warum Deeskalation? Um Resistenzentwicklungen unter Breitspektrum-Antibiotika zu vermeiden, um das Mikrobiom unserer Patienten nicht noch mehr zu schädigen, von dem wir noch gar nicht wissen, welche Bedeutung es alles hat. Du hattest die Nebenwirkungen vorhin schon als wichtigen Aspekt für die Eskalation angeführt.

Ein Punkt ist mir besonders wichtig: Die Einengung des Spektrums bei besserer Wirksamkeit. Dass man nicht nur das nimmt, was da ist, sondern die Substanz, die am besten wirkt (Beispiel Pneumokokken: Penicillin G oder Cefazolin bei MSA). Und Clostridien-Infektionen sind natürlich auch ein Grund, warum wir so schnell wie möglich deeskalieren wollen.

Ich bin mir jetzt nicht sicher, ob das alle aus meinem Team hier so sehen, aber zumindest der Zweite von rechts denkt: NGS hat noch ein bisschen Zeit. Ja, ich freue mich auf die Diskussion und mache hier mal zu und beende die Freigabe.

Prof. Dr. Thorsten Brenner: Vielleicht würde ich von meiner Seite aus die offenen Fragen, die du gerade in den Raum geworfen hast, beantworten, um alle auf die gleiche Diskussionsbasis zu bringen und konkret in die Fragen einzusteigen. Was die Kontamination angeht: Willkommen in der klinischen Realität. Es waren multizentrische Daten, die wir erhoben haben, und dieser Nachweis von Staphylococcus epidermidis entspricht leider scheinbar dem Standard in der Bundesrepublik Deutschland, was die Kontaminationshäufigkeit angeht. Ich war selbst erschreckt, das sage ich dir ganz ehrlich, aber das ist genau das, was uns hier wiedergespiegelt wurde. Die Zentren haben flaschenweise ihre Befunde eingetragen, und der Staph. epi war da leider ganz vorne mit dabei – nach E. coli und vor Staph. aureus. Damit hatte ich persönlich nicht gerechnet, gerade bei „DigiSEP“, wo die Positivitätsrate zum Zeitpunkt des Sepsis-Onsets nur bei 15 Prozent lag. Das war eine Zahl, bei der ich wirklich aus allen Wolken gefallen bin; 28 bis 30 Prozent hätte ich erwartet, aber 15 Prozent fand ich extrem wenig.

Was die Eskalation und die Deeskalation angeht: Da muss man ehrlicherweise sagen, dass es primär um eine Spektrumserweiterung bzw. -verengung geht. Da wir mit NGS aktuell keine Resistenzgene in dem Maße bestimmen können, wissen wir bei Erregern wie ESBL-Bildnern nicht sicher Bescheid. Das ist der große Schwachpunkt. Wenn Experten von Eskalation oder Deeskalation sprachen, meinten sie meist das Ergänzen um eine grampositive oder antifungal wirksame Substanz – oder eben die Reduktion. Die Experten haben sich gefragt: „Passt der Fokus zum Nachweis?“ Wenn ein Patient eine schwere abdominelle Sepsis hat und wir quantitativ hohe Lasten an Enterokokken finden, war das ein Grund zur Eskalation um Vancomycin. War die Last niedrig, war es kein Grund. Es gab keine starre SOP; die Experten waren nicht verblindet, sie kannten alle Befunde. Wir haben sie aber bei der Einführung des Panels darauf hingewiesen, nicht den ABS-Gedanken der Kultur allein zu bewerten, sondern den Mehrwert der NGS-Diagnostik als zusätzliche Information zu sehen. Mir ist bewusst, dass die Trennung schwierig war.

Bezüglich der Blutkulturen: Diese waren laut Protokoll immer vor der Antibiotikagabe abzunehmen. Ob das in den Zentren immer umgesetzt wurde, kann ich nicht garantieren. Aber NGS hat einen Vorteil: Die Halbwertszeit der zellfreien DNA (cfDNA) liegt bei etwa drei Stunden. Das heißt, wir sehen auch unter Antiinfektiva-Therapie noch etwas, wenn die Blutkultur bereits negativ ist. Das ist besonders bei Hämato-Onkologie-Patienten unter Vierfachtherapie eine echte Stärke, da wir hier oft Erreger wie zum Beispiel Mucorales finden, die kulturell nur schwer zu erfassen sind.

Dr. Matthias Gründling: Darf ich kurz einhaken? Ich muss noch einmal nachhaken bei dieser extrem geringen Positivitätsrate. Es wäre wichtig, in der nächsten Studie zu dokumentieren, wann genau die Antiinfektiva gegeben wurden. Das muss man im Rahmen der Qualitätssicherung ohnehin erfassen. Zudem wäre interessant, ob die meisten Zentren eine Mikrobiologie vor Ort hatten oder ob die Proben durch halb Deutschland geschickt wurden – da stirbt natürlich viel in den Flaschen. Vielleicht war die Situation in der zweiten Studie sogar noch schwieriger durch mehr externe Labore?

Prof. Dr. Thorsten Brenner: Der Großteil der Häuser waren Universitätskliniken, die in der Regel über eine eigene Mikrobiologie und Logistik verfügen. Was generell verschickt wurde, war die NGS-Diagnostik. Deshalb hatten wir eine Rückkopplungszeit von 30 Stunden – da steckte der Versand mit Kurierunternehmen und die Laufzeit des Sequenzers drin. Den Zeitvorteil, den man bei hausinterner Sequenzierung hätte, konnten wir in der Studie so nicht nachweisen. Aber das Gro der Kliniken hatte eine hauseigene Mikrobiologie.

Dr. Matthias Gründling: Das bleiben ungeklärte Punkte. Ohne Verblindung ist das alles Spekulation. Hätten die Experten die Blutkultur-Ergebnisse ohne NGS gesehen, wären sie vielleicht auch auf die Idee gekommen, Vancomycin bei Enterokokken-Nachweis zu geben. Schade, aber vielleicht ist das im nächsten Design besser vorgesehen.

Prof. Dr. Thorsten Brenner: Beim nächsten Design werden alle Zeitstempel erfasst: Blutkultur, Antibiotikagabe – das steckt zu 100 Prozent drin. Was wir gelernt haben: Es ist essenziell, die Befunde im Sinne eines AMS-Konsils gemeinsam zu besprechen, egal ob NGS oder Blutkultur. In den Vorstudien lag die Umstellungsrate bei 30 Prozent, in der Interventionsstudie nur bei 15 Prozent. Ich bin froh, dass wir für die Kontrollgruppe das Expertenpanel wieder angesetzt hatten, wo wir wieder auf über 30 Prozent kamen. Man kann einen Mehrwert generieren. Ich gebe dir recht: NGS kann aktuell nur ein Add-on sein, da wir für die Resistenztestung auf die Kultur angewiesen sind.

Dr. Matthias Gründling: Wie seid ihr auf diesen Dorado-Score als primären Endpunkt gekommen? Habt ihr den ausgesucht, damit ihr eine Signifikanz findet? Das ist doch ein Über-Endpunkt, oder?

Prof. Dr. Thorsten Brenner: Du wirst lachen: Der Dorado-Score ist für Antiinfektiva-Studien gut publiziert, den haben wir uns nicht ausgedacht. Wir haben klinische Komponenten wie Intensivliegedauer, akutes Nierenversagen und Verbrauch von Antiinfektiva gewählt, weil wir aus den Vorstudien Signale hatten, dass diese sich ändern könnten. Man kann diesen Score modifizieren, was wir auch bei der Folgestudie „OptiSept“ getan haben. Wir koppeln dort jetzt jeden Befund an eine verpflichtende infektiologische Beratung.

Dr. Matthias Gründling: Ich bin überzeugt: Die Blutkultur ist das Bessere.

Moderation: Gesine Scherwietes: Vielen Dank für die Vorträge. Ich gehe jetzt die Fragen aus dem Chat durch. Professor Brenner, konkret zu Folie 16: Gab es Unterschiede bei der Einbindung von AMS-Teams?

Prof. Dr. Thorsten Brenner: Wir hatten leider keine verpflichtende Einbindung der AMS-Teams. Die Kolleginnen und Kollegen vor Ort haben ihr AMS-Team so genutzt wie in der klinischen Routine. Die Mikrobiologien hatten Zugriff auf die NGS-Befunde, aber es war nicht verpflichtend. Wir wissen daher nicht, was mikrobiologisch ohne NGS-Befund beraten worden wäre. Wir hoffen, dass wir es in der Folgestudie verpflichtend machen können, dass jeder Befund beraten wird, um die 30-Prozent-Marke zu erreichen.

Moderation: Gesine Scherwietes: Zur Folie 19: Gab es ein Risiko der Übertherapie?

Prof. Dr. Thorsten Brenner: Man muss bei NGS aufpassen, da wir auch viele virale Erreger finden, die bei Gesunden vorkommen, aber in der Sepsis meist keine Relevanz haben. Wenn man da unreflektiert Virustatika gibt, wäre das ein Fehler. Man muss die Befunde kritisch in den Gesamtkontext setzen. Das Risiko besteht definitiv, da wir mehr Erregerbefunde sehen. Man muss vigilant sein, welcher Befund wirklich valide und relevant ist.

Dr. Matthias Gründling: Umso wichtiger ist die infektiologische Begleitung.

Moderation: Gesine Scherwietes: Eine weitere Frage: Ist ein Vorteil von NGS, dass der Erreger auch bei später Abnahme unter Antibiotika noch nachzuweisen ist?

Prof. Dr. Thorsten Brenner: Ja, genau. Die cfDNA hat eine Halbwertszeit von etwa drei Stunden. Wenn wir Antibiotika geben und die Erreger abtöten, bleibt die Kultur negativ, aber wir finden den Erreger mittels NGS noch für dieses Zeitfenster. Das ist kein Befund von vor drei Tagen, sondern ein noch relativ aktuelles Geschehen. Man kann damit auch eine gute Therapiekontrolle machen: Sinkt die cfDNA, stabilisiert sich der Fokus. Bleibt sie hoch, muss man vielleicht chirurgisch nachsteuern.

Dr. Matthias Gründling: Aber dann reduziert man die Beatmungsdauer nicht nur um vier Tage, sondern um 40 – dann wird es erst recht teuer, oder?

Prof. Dr. Thorsten Brenner: Der Kostenaspekt ist aktuell eine Äquivalenz. Aber innovative Diagnostik wird günstiger, je breiter sie angewendet wird. Man denke an die Anfänge der PCR.

Dr. Matthias Gründling: Aber wenn die DNA drei Stunden bleibt, wäre das doch ein Ansatz für Patienten, bei denen die Blutkulturentnahme verzögert ist. Es gibt Daten, wie pro Stunde die Positivitätsrate der Blutkultur sinkt. NGS könnte da eine Lücke füllen. Das hat nur noch niemand untersucht.

Prof. Dr. Thorsten Brenner: Das ist ein super Ansatz, gerade bei Endokarditis-Patienten, die langfristig therapiert werden. Da ist die Kultur oft zu wenig sensitiv. Für den „normalen“ Sepsispatienten mit perforierter Appendizitis brauche ich das natürlich nicht – da ist das überkandidelt. Aber bei speziellen Indikationen macht es Sinn.

Moderation: Gesine Scherwietes: Wie viele Erreger kann man in einer Probe nachweisen?

Prof. Dr. Thorsten Brenner: Man kann den ganzen Blumenstrauß nachweisen, aber wir spielen nur relevanzgewichtete Ergebnisse aus. Wir tragen alle eine physiologische Menge an Erreger-DNA in uns. Deshalb müssen wir bei der Auswertung immer Kontrollkohorten haben, um den krankhaften Schwellenwert zu definieren. Sonst würden wir alles therapieren, was da ist – das wäre fatal.

Moderation: Gesine Scherwietes: Wie unterscheidet man Umweltmikroorganismen (DNA-Kontamination) von Erregern?

Prof. Dr. Thorsten Brenner: Das ist eine technologische Frage. Der methodische Workflow ist darauf ausgerichtet, solche Kontaminationen auszuschließen. Da bin ich als klinischer Anwender überfragt.

Dr. Matthias Gründling: Wir könnten Herrn Sohn fragen, falls er in der Runde ist.

Moderation: Gesine Scherwietes: Was ist mit den NGS-negativen Patienten – wurde da die Therapie beendet?

Prof. Dr. Thorsten Brenner: Nein, in der Regel nicht. Es gibt Patienten, die klinisch septisch erscheinen, aber eine andere Ursache haben, ohne septisch zu sein. Wie hoch der Anteil wirklich ist, kann ich nicht sagen.

Moderation: Gesine Scherwietes: Gab es Verpflichtungen zur sterilen Blutentnahme? Ist die Kontaminationsrate auf zentrale Katheter zurückzuführen?

Dr. Matthias Gründling: Das wurde aber nicht untersucht, oder?

Prof. Dr. Thorsten Brenner: Nein, das wissen wir nicht. Wir hatten definiert: sterile Punktion, NGS und Blutkultur aus derselben Punktion, mindestens vier Flaschen. In der Folgestudie „OptiSept“ wird das nun penibel mit Zeitstempeln abgefragt.

Moderation: Gesine Scherwietes: Was ist mit Ansätzen für KI oder Machine Learning?

Prof. Dr. Thorsten Brenner: Für den NGS‑Workflow selbst braucht es keine KI. Aber bei der Phänotypisierung von Sepsis-Patienten wird KI eine große Rolle spielen – um Labor, Mikrobiologie, NGS und klinische Daten zu integrieren und zu entscheiden, was der richtige Therapieweg ist.

Dr. Matthias Gründling: Letzte Anmerkung aus dem Chat: Bei Maximalversorgern mit Übernahme von Patienten gibt es eventuell andere Nachweisquoten.

Prof. Dr. Thorsten Brenner: Genau das ist der Punkt: Bei Hämato-Onko-Patienten unter Vierfachtherapie, bei denen kulturell nichts mehr wächst, sehe ich den größten Mehrwert. Unsere Hämato-Onkologen nutzen das in der Routine bereits. Bei „normalen“ Sepsispatienten brauche ich es nicht, aber bei „Difficulty-Diagnose“-Fällen ist es extrem hilfreich.